我国抗糖尿病新药研究取得开创性进展

我国科学家最近在非肽类小分子胰高血糖素样肽-1受体激动剂的研究领域取得了重要进展，相关成果于2007年元月第一周发表在国际权威科学期刊《美国科学院院刊（PNAS）》网络版上（http://www.pnas.org/papbyrecent.shtml）。

美国科学院院刊编辑部在此前向媒体的书面新闻发布中指出，这类口服有效的非肽类小分子激动剂有可能成为糖尿病、肥胖症和其他相关代谢性疾病的一种新型疗法。

去年在美国批准上市的“肠降糖素类似物”Byetta (Exenatide) 通过模拟人体内自然分泌的肽类激素 — 胰高血糖素样肽-1的生理效应而发挥血糖调节作用，在治疗成人2型糖尿病时疗效显著。但由于必须采用注射给药方式，使其临床应用受到限制。

以往试图开发口服有效的非肽类小分子胰高血糖素样肽-1受体激动剂之努力均未成功，使得科研人员转而研究该肽降解酶  二肽酶IV（Dipeptidyl peptidase IV, DPP IV）的口服小分子抑制剂，如最近获得FDA批准上市的Sitagliptin （Januvia）。这类药物的主要缺陷在于其疗效的产生基本依赖于内源性胰高血糖素样肽-1的分泌。

胰高血糖素样肽-1受体是当今公认的、最重要的抗糖尿病药物作用靶点之一。中国科学院上海药物研究所暨国家新药筛选中心的科研人员在王明伟研究员的率领下，针对这一靶点，通过对数万个样品进行高通量筛选，发现两个小分子化合物在细胞培养和活体动物模型上具有良好的类胰高血糖素样肽-1活性。实验研究表明，其中一个化合物在急性注射或口服给药时，能够显著降低正常小鼠的摄食量。2型糖尿病小鼠接受该类化合物的慢性治疗后，摄食量减少，体重增长受抑，糖化血红蛋白水平（血糖长期控制指标）和空腹糖耐量试验正常化。

据悉，这项由国际著名代谢性疾病专家Roger H. Unger和Stephen Bloom分别评审的科研成果将作为推介论文（“This Week in PNAS”）在此后发行的《美国科学院院刊（PNAS）》印刷版上刊载。美国科学院院士Unger教授认为这项具有“显著”意义的发现“不仅将使2型糖尿病的治疗发生革命性变化，而且将开辟以口服非肽类小分子模拟肽类激素作用的纪元”。

这一开创性研究成果引起了国内外业界的高度关注，目前已有超过10家的跨国医药公司表达了合作开发的兴趣。非肽类小分子胰高血糖素样肽-1受体调节剂研究领域的先行者  丹麦Novo Nordisk公司执行副总裁、首席科学家Mads K. Thomsen教授表示：“我们非常兴奋地获知你们的研究课题并对你们在这一困难领域发现如此具有吸引力的化合物印象深刻。”该公司负责生物学研究的副总裁Johan Selmer博士则评论道：“我与公司内部从事胰高血糖素样肽-1项目研究的专家们分析了你们的资料，即使那些通常极为苛刻的科研人员也对你们高水平的实验结果表示赞赏。”

美国Merck公司在世界上首先成功开发了二肽酶IV抑制剂Sitagliptin。该公司代表Lauren P. Shearman博士在一封致函中写道，“我们深知你们在开发小分子胰高血糖素样肽-1受体激动剂方面所经历的巨大挑战。Merck团队祝贺你们所取得的科学突破”，“对你们高质量和富于创造力的研究成绩深感钦佩”。英国皇家学会院士、曾经领导发现“伟哥”等3个“重磅炸弹”式新药的美国Pfizer公司前资深副总裁、著名药物化学家Simon Campbell教授则评论说：“你们的工作极其振奋人心，特别是生物学研究结果令人折服。”

这项由我国科学家自主设计和实施的研究课题历时4年，由国家科技部、中国科学院、国家自然科学基金委员会和上海市人民政府共同资助，涉及多种学科专业的交叉融合以及多种先进技术的集成应用，相关成果先后申请了7项国家发明专利，包括2项已经或即将进入各国申请阶段的国际发明专利。这一体现国际显示度的重要科技进步为开发具有我国自主知识产权的新型抗糖尿病药物奠定了坚实的基础，其潜在的社会效益及经济利益极其巨大。

美国科学院院刊（PNAS）》新闻发布原文和译文

Small molecule diabetes therapy



An orally available “small molecule” may represent a new class of therapies for diabetes and other metabolic disorders, researchers report. The recently approved diabetes drug, exenatide belongs to a class of “incretin mimetics”, agents that mimic one of the body’s own glucose-regulating peptide hormones, called glucagon-like peptide-1 (GLP-1). While effective in treating type II (adult onset) diabetes, peptide-based incretin mimetics must be injected, limiting their usefulness. Efforts to develop orally-available small molecules with GLP1-like activity have failed, leading researchers to search for alternatives. Ming-Wei Wang and colleagues screened more than 48,000 compounds and identified two promising candidates with the ability to mimic the actions of GLP-1 in cultured cells and in live animals. The researchers found that one compound, called Boc5, decreased food intake when administered to mice by injection and orally. Daily injections of Boc5 also prevented weight gain and reduced levels of HbA1c, a marker of long-term glucose control, in a mouse model of type II diabetes. The results suggest that Boc5 may represent a new class of small molecules with potential for treating diabetes, obesity, and related metabolic disorders without the need for injection.

小分子糖尿病疗法

研究人员报道，一类口服有效的“小分子”可能成为糖尿病和其他代谢性疾病的一种新型疗法。最近获准上市的糖尿病治疗药物Exenatide为“肠降糖素类似物”，可以模拟体内的肽类激素 — 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）而发挥血糖调节作用。肠降糖素的多肽类似物治疗成人2型糖尿病有效，但由于必须采用注射给药方式，使其应用受到限制。以往试图开发口服有效、具有胰高血糖素样肽-1活性的小分子之努力均未成功，促使科研人员寻找其他途径。王明伟和同事们通过对48,000多个化合物进行筛选，发现了两个颇有希望的候选结构。它们能在细胞培养和活体动物模型上模拟胰高血糖素样肽-1的活性。研究人员证实，其中一个代号为Boc5的化合物在注射或口服给药后降低了小鼠的摄食量。在2型糖尿病小鼠模型中，每日注射Boc5可以防止体重增长，降低糖化血红蛋白（血糖长期控制指标）。研究结果提示，Boc5可能代表一类全新、无需注射的小分子用于治疗糖尿病、肥胖症及相关代谢性疾病。

背景介绍

胰高血糖素样肽-1受体非肽类小分子激动剂的发现

项目负责人：王明伟

国家新药筛选中心，中国科学院上海药物研究所

糖尿病（Diabetes mellitus, DM）是一种多病因的代谢性疾病，其特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素（Insulin）分泌及/或作用缺陷所引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。糖尿病主要分为1型和2型，后者占患者群体的90%以上。目前，糖尿病已经成为现代社会严重威胁人类健康与生命的主要疾病。据预测，到2025年全球糖尿病患者人数将增加到3.33亿，增幅为72%，其中有4000万病人分布在中国（钱荣立：“科学时报”2006年11月3日；潘锋：“科学时报” 2006年11月13日）。对糖尿病发病机理的研究表明，胰岛素分泌功能缺陷是引发糖尿病的主要原因。因此，促进胰岛素分泌便成为治疗糖尿病的主攻方向之一。

胰高血糖素样肽-1受体（Glucagon like peptide-1 receptor, GLP-1R）属于G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor，GPCR）。当机体摄入营养物质时，肠内分泌细胞释放的肠肽激素 － 胰高血糖素样肽-1（Glucagon like peptide-1，GLP-1），通过与GLP-1R高度特异性地结合使其活化，刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的产生，使餐后血糖降低并维持在恒定水平。在生理条件下，GLP-1刺激胰岛素分泌的作用依赖于血糖浓度，不会因持续分泌而发生低血糖。GLP-1还具有促进β细胞的增殖和分化、调节神经功能、延迟胃排空和降低食欲等作用。由于上述明确的生理效应，自80年代中期发现该靶点以来，寻找GLP-1R的小分子激动剂乃是国际许多新药开发机构的研究热点。

国家新药筛选中心的科研人员以GLP-1R为靶点，在2003年初建立了相应的分子和细胞水平高通量药物筛选模型，并应用于大规模化合物样品库的筛选。迄今为止，已完成药物筛选75,640样次，发现小分子活性化合物5个，其中2个化合物的生物活性经受体结合试验及功能性模型复筛得到确认。以其中一个活性化合物的母核为基础，进行了一系列结构优化改造，合成出近百个小分子衍生物，经GLP-1R结合活力、报告基因表达活化和细胞内cAMP水平检测发现其中2个具有激动活性，其效应可被GLP-1R特异性拮抗剂Excendin（9-39）完全阻断。研究表明，此类化合物在溶液中的活性随着放置时间的增加而增强且与光照相关，提示高活性成分可能是其分解或氧化后的产物。利用极性差异，科研人员对在日光下放置一定时间的化合物溶液进行了分离纯化，发现其中数个分子量相同之组分的活性比原型化合物高，经结构分析鉴定确定了一类由原型结构二聚化而形成的取代环状化合物，其稳定性及生物活性均优于单体。

随后的体内外实验显示，这类取代环状化合物不仅能够在高糖条件下刺激离体大鼠胰岛细胞分泌胰岛素，而且在急性条件下可以抑制正常小鼠的进食活动，并且口服有效，血中半衰期为7.4小时。将其对2型糖尿病db/db小鼠进行慢性治疗后，能够剂量依赖性地降低血糖、减少进食及控制体重，治疗3－4周后可使糖化血红蛋白（HbA1c）和糖耐量试验正常化，同时具有降低血脂、改善胰岛素敏感性等效应。这类新化学实体的发现为开发全球首个体现体内疗效的GLP-1R非肽类小分子全激动剂指明了方向。

多家国际著名医药公司均在开发GLP-1类创新药物，如丹麦Novo Nordisk公司的GLP-1衍生物（Liraglutide；进入三期临床试验）和美国Amylin医药公司的GLP-1类似物Exenatide (Byetta；2005年4月上市)，但它们均为多肽。由于后者既不能口服，注射入体内后又被迅速代谢，人们的兴趣逐转向开发GLP-1降解酶  二肽酶IV（Dipeptidyl peptidase IV, DPP IV）的小分子口服抑制剂，如美国Merck公司的Sitagliptin（Januvia；2006年10月上市）。

G蛋白偶联受体是人体内最大的膜受体蛋白家族，其配体涉及核酸、脂肪酸、脂类、肽类和多糖等多种化学物质，具有重要的生物活性和生理功能。以GPCR为靶点的药物在医药产业中占据显著地位。目前世界上销售额最高的药物中，有四分之一以上直接或间接地通过GPCR发挥药效。随着功能基因组学研究的不断推进，人们对GPCR家族的组成、功能和结构之认识逐步深化，为创新药物的开发提供了新的方向和手段。GLP-1R是B类型GPCR，该家族成员的天然配体为蛋白或多肽激素。以小分子探针模拟蛋白或多肽激素生理功能的难度极大，迄今几乎没有关于B型GPCR小分子全激动剂的文献报道。本项目的研究成果必将对目前举步维艰的B型家族GPCR小分子激动剂的探索提供宝贵的启示，具有重要的科学价值。

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